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撰文 | 十一月 責編 | 兮 癌癥基因組學幫助揭開了許多導致人類惡性腫瘤的基因和相關分子機制，但許多罕見癌癥的遺傳和分子基礎仍待科學家們與醫生們合作研究。遺傳易感性占兒童癌癥診斷原因的5%到10%【1,2】。最近，在5%的惡性腦瘤成神經管細胞瘤（Medulloblastoma，MB）患者中發現了癌癥易感性基因中的致病性遺傳變異【3】，但是對於成神經管細胞瘤中遺傳缺失突變以及其致病機理的了解還不清楚。 為了對兒童成神經管細胞瘤的中亞型MBSHH（Sonic Hedgehog）的致病機理進行解析，2020年4月1日，歐洲分子生物學實驗室Jan O. Korbel、St.Jude兒童研究醫院Paul A. Northcott與海德堡霍普兒童癌癥中心Stefan M. Pfister研究組合作在Nature發文題為Germline Elongator mutations in Sonic Hedgehog medulloblastoma，揭開了MBSHH型成神經管細胞瘤的遺傳易感性的具體分子機制，發現蛋白質組不穩定性的遺傳易感性可能是罕見兒科腦癌發病機制的一個決定性因素，同時該工作也為蛋白質穩態在其他癌癥類型中的作用和潛在的治療方案的研究提供了數據支持。 ... 為了對成神經管細胞瘤中遺傳易感性的進行研究，首先作者們想知道除了之前已經研究發現的癌癥易感性基因之外，還有哪些存在與常染色體蛋白質編碼的基因上的遺傳功能缺失型突變在成神經管細胞瘤中發揮作用。作者們對713個成神經管細胞瘤兒童患者、288個沒有患癌癥的兒童以及118,479個成年人進行對照研究，其中成神經管細胞瘤兒童患者根據現有已知的標準進行了分型包括WNT型、SHH型、3型和4型。通過分析，作者們確認了前人研究中確定的與成神經管細胞瘤相關的一些易感基因，同時鑑定出小兒MBSHH型成神經管細胞瘤與ELP1基因的遺傳功能缺失突變存在顯著的相關性。而且，在13%的MBSHH型成神經管細胞瘤兒童患者中都出現了ELP1的遺傳變異，而在其他的分型中幾乎不存在。因此，作者們認為ELP1遺傳變異與兒童MBSHH型成神經管細胞瘤的形成存在很強的相關性。 通過進一步地分析後作者們發現在ELP1相關的兒童MBSHH型成神經管細胞瘤中雜合性缺失影響ELP1野生型等位基因，而且染色體臂上9q的缺失是導致ELP1野生型等位基因失活的標誌性事件。關於兒童MBSHH型成神經管細胞瘤，前人的研究發現共包括四種分子亞型包括SHHα, SHHβ, SHHγ and SHHδ【4】。作者們驚訝地發現，超過95%的ELP1相關的MBSHH型成神經管細胞瘤都屬於SHHα亞型。這使得作者們進一步思考，ELP1基因突變引發SHHα亞型成神經管細胞瘤的具體發生機制是什麼。 ELP1是高度保守的Elongator複合體中六個亞基中最大的亞基【5,6】。Elongator複合物的功能很多，最近有研究表明Elongator複合物參與到了tRNA中擺動位置（Wobble position）鹼基的中尿苷的化學修飾過程中，此化學修飾對於高效的翻譯延伸過程非常關鍵【7】。作者們發現，與其他亞型相比MBSHH型成神經管細胞瘤中ELP1的mRNA水平明顯降低。而且，通過對MBSHH型成神經管細胞瘤蛋白質組分析發現ELP1蛋白與Elongator催化亞基蛋白以及與神經分化相關的大腦特異性RNA結合蛋白均出現明顯的降低（圖1），而這些蛋白對於Elongator複合物的穩定性維持非常重要。通過對MBSHH型成神經管細胞瘤病人來源的外植體腫瘤進行分析後，作者們發現所有三種依賴於Elongator複合體的tRNA修飾均出現明顯的降低。而且，作者們發現ELP1突變型的MBSHH型成神經管細胞瘤有明顯的密碼子使用偏向性。另外，有研究發現在小鼠大腦發育過程中，Elp1在未分化的祖細胞中的表達量最高【8】。總結來說，MBSHH型成神經管細胞瘤具有的特點是Elongator複合體穩定性的破壞、Elongator複合物依賴的tRNA修飾的缺失、密碼子依賴的翻譯過程重編程以及未摺疊蛋白應激響應通路的激活（圖1）。 ...圖1 對ELP1缺陷型兒童MBSHH型成神經管細胞瘤進行轉錄組和蛋白質組分析 先前的基因組分析表明，轉錄調控的下調和基因組的不穩定性是成神經管細胞瘤和許多其他類型惡性腫瘤產生的關鍵驅動因素。此工作揭開了兒童MBSHH型成神經管細胞瘤中由於Elongator複合物不穩定性引發的翻譯水平下調，進一步說明了成神經管細胞瘤中蛋白質穩態的破壞可能是其致病機理中先前未被揭開新穎分子機制。作者們的工作為將遺傳研究擴展到已知的癌癥易感基因以外的領域提供了有力的依據，同時也激發了對翻譯失調在癌癥中的作用及以其作為治療靶點進行指導干預的潛在可能性。 原文連結： https://doi.org/10.1038/s41586-020-2164-5 參考文獻 1. Zhang, J. et al. Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer. N Engl J Med 373, 2336-2346, doi:10.1056/NEJMoa1508054 (2015). 2. Grobner, S. N. et al. The landscape of genomic alterations across childhood cancers.Nature 555, 321-327, doi:10.1038/nature25480 (2018). 3. Waszak, S. M. et al. Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort. Lancet Oncol 19, 785-798, doi:10.1016/S1470-2045(18)30242-0 (2018). 4. Cavalli, F. M. G. et al. Intertumoral Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups.Cancer cell 31, 737-754.e736, doi:10.1016/j.ccell.2017.05.005 (2017). 5. Dauden, M. I. et al. Architecture of the yeast Elongator complex. EMBO Rep 18, 264-279, doi:10.15252/embr.201643353 (2017). 6. Setiaputra, D. T. et al. Molecular architecture of the yeast Elongator complex reveals an unexpected asymmetric subunit arrangement. EMBO Rep 18, 280-291, doi:10.15252/embr.201642548 (2017). 7. Hawer, H. et al. Roles of Elongator Dependent tRNA Modification Pathways in Neurodegeneration and Cancer. Genes (Basel) 10, doi:10.3390/genes10010019 (2018). 8. Carter, R. A. et al. A Single-Cell Transcriptional Atlas of the Developing Murine Cerebellum. Current biology : CB 28, 2910-2920.e2912, doi:10.1016/j.cub.2018.07.062 (2018).

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文章來源取自於：

每日頭條 https://kknews.cc/health/n2zyxrq.html

博客來 https://www.books.com.tw/exep/assp.php/888words/products/0010796865

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